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支气管哮喘诊治进展

发布时间:2019-02-22点击:2

2009支气管哮喘是由多种细胞(嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞、肺泡上皮细胞等)及其组分参与的气道慢性炎症性疾病。支气管哮喘是世界性问题,是世界范围内严重危胁公众健康的主要慢性疾病之一,它所带来的个人负担和社会负担是巨大的,近10年来,国内外资料均表明支气管哮喘的发病率和病死率逐渐增加,已引起全世界的高度重视。我国哮喘患病率为1%~4%,全国五大城市的资料显示13岁~14岁儿童的哮喘患病率为3%~5%。一般认为儿童患病率高于青壮年,老年人群的患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同,发达国家高于发展中国家,城市高于农村。约40%的患者有家族史。
  
  本文就哮喘诊断和治疗方面进行讨论。
  
  1哮喘的诊断
  
  1.1诊断标准[1]
  
  (1)反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽,多与接触变应原、冷空气、物理、化学性以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。
  
  (2)发作时两肺可闻及散在或弥漫性,以呼吸相为主的哮鸣音,呼气相延长。
  
  (3)上述症状可经治疗缓解或自行缓解。
  
  (4)排除其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽。
  
  (5)临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)应至少具备以下一项试验阳性:①支气管激发试验或运动试验阳性;②支气管舒张试验阳性FEV1较用药前增加≥12%,且FEV1增加*值≥200mL;③呼吸峰流速(PEF)日内(或2周)变异率≥20%。符合(1)~(4)或(4)、(5)条者,可以诊断为支气管哮喘。1.2非典型哮喘非典型哮喘症状不典型,不能及时诊断及治疗,近年来逐渐认识非典型哮喘有以下几种特殊类型。
  
  1.2.1咳嗽变异型哮喘[2]临床较常见,目前无特异性诊断标准,一般说来需符合以下标准:
  
  (1)咳嗽2个月以上,多呈发作性,以夜间或凌晨多见;
  
  (2)肺部无阳性体征,放射检查无异常;
  
  (3)支气管激发试验呈阳性或昼夜呼气峰流速值波动率>20%;
  
  (4)平喘治疗(包括强的松)两周,咳嗽症状显著好转。1.2.2隐匿性哮喘部分健康人存在气道高反应性但无临床症状,在吸烟、接触过敏原等因素刺激下可出现哮喘。1.2.3老年性哮喘指60岁或60岁以后新发生的哮喘,又称为晚发老年性哮喘[3]。老年性支气管哮喘诊断标准与其他年龄段患者基本相同,详细的病史采集和特异实验室检查是诊断老年哮喘的主要方法[4]。可根据24h的峰流速仪(PEF)的变异率确诊,若≥25%或吸入支气管舒张剂后用力呼气1秒量(FEV1)增加≥12%,其中任一阳性即可做出诊断[5]。1.2.4支气管扩张并发哮喘20%左右支气管扩张患者并发支气管哮喘,可加用支气管舒张剂治疗。1.2.5阿司匹林哮喘多数学者认为阿司匹林抑制了还氧酶功能,使一些炎性介质作用在气道粘膜,发生哮喘,主要根据病史和临床表现做出诊断,也可根据激发试验结果做出诊断,目前激发试验主要有口服、静脉和吸入法,其中以吸入法较为安全,阿司匹林吸入激发试验具有较高的灵敏度、特异性和安全性,采用定量雾化吸入18%赖氨酸阿司匹林,每隔30min1次吸入1、2、4、8、16和32mg,吸入后30s和2min各测FEV1,如FEV1下降≥20%为阳性反应[6]。1.2.6运动性哮喘大量活动可引起哮喘发作,可能与运动时通气过度使气道水分和热量丢失,强烈运动刺激肥大细胞释放炎性介质有关。1.2.7职业性哮喘诊断依据:患者有临床症状,肺功能检查证明有可疑性支气管狭窄,有职业致喘物质接触后发作史,脱离环境后症状减轻或消失,职业性抗原皮肤试验阳性或特异性支气管激发试验阳性。我国在20世纪80年代末制定了职业性哮喘诊断标准,致喘物规定为:异氰酸酯类、苯酐类、多胺类固化剂、铂复合盐、剑麻和青霉素。职业性哮喘往往与工业的发展水平有关,发达的工业国家,职业性哮喘的患病率较高。职业性哮喘的病史有如下特点:(1)有明确的职业史,本病只限于与致喘物接触的劳动者;(2)既•综述•74--往(从事该职业前)无哮喘史;(3)自开始从事此职业至哮喘*发作的“潜伏期”*少半年以上;(4)哮喘发作与喘物的接触关系非常密切,接触则发病,脱离则缓解。1.2.8突发致死性哮喘(SFA)在致死性哮喘中,有一种所谓“突发致死性哮喘”。这些患者气道中并无痰栓形成,可能系以强烈的气道平滑肌痉挛占优势而非气道黏膜炎症为主,食道变态反应症所致的(SFA)可能与气道黏膜急性水肿有关,典型的缓慢发作型哮喘特点为气道嗜酸性粒细胞浸润,而SFA患者特征为气道中性粒细胞浸润。1.2.9脆性哮喘(BA)在正规的抗炎治疗基础上,如每日吸入皮质激素如二丙酸倍氯米松(BDP)不低于1.5mg,或口服等剂量激素,联合使用支气管舒张剂雾化吸入,在一定的疗程内定期检测PEF(如每2周8d,每1个月16d),如50%以上时间患者的主要生理指标PEF每日*变异率>40%即可诊断。1.2.10食道返流与哮喘(胃性哮喘)胃食道返流(GRR)与哮喘有一定关系,据统计,哮喘患者GRR发生率为30%~75%,而一般人群为5%~8%,哮喘患者在pH值下降如做酸灌注试验时出现咳嗽与喘息症状,伴GRR的哮喘患者经抗返流药物治疗或外科手术后其哮喘症状明显好转。1.2.11激素抵抗型哮喘1981年Carmichael关于激素抵抗型哮喘诊断标准为:口服强的松龙20mg/d,1周后,FEV1>30%为激素敏感型哮喘,<15%为激素抵抗型哮喘,此外,临床上有部分患者需使用较大量激素来控制症状,若激素减量则症状恶化,又称为激素依赖性(SD)哮喘,尽早使用激素来抑制炎症,即早期抑制炎性转录因子Ap-1介导的炎症,有可能避免激素抵抗型哮喘的形成。1.2.12流行性哮喘如果短期内在同一地区出现数以百计,甚至上千例哮喘发作,可称为哮喘爆发,又称为流行性哮喘。文献报道曾有12个地区发生过流行性哮喘,如巴塞罗那大豆流行性哮喘、英国百明翰大雷雨天气时哮喘暴发等,流行性哮喘的重要性在于大量的哮喘急性发作可能给医疗卫生机构造成巨大的压力。目前哮喘的诊断标准是在我国2003年修订的“哮喘防治指南”的基础上,参照2006年版全球哮喘防治创议(GINA),结合近年来国内外循证医学研究的结果重新修订的,为我国的哮喘防治工作提供指导性文件。1.3辅助检查症状和体征仍是诊断支气管哮喘的关键,而肺功能的测定[7]在哮喘的诊断中仍占有重要地位,尤其是临床症状不典型的患者更是需要依靠肺功能的测定来辅助诊断哮喘,肺功能测定有助于确诊哮喘,也是评估哮喘控制程度的重要依据之一。对于有哮喘症状但肺功能正常的患者,测定非特异性气道反应性、PEF日内变异率及尿中白三烯代谢产物(LTE4)有助于确诊哮喘。痰液中性粒细胞或中性粒细胞计数可评估与哮喘相关的气道炎症。呼出气成分如NO分压(FeNO)也可作为哮喘时气道炎症的无创标志物。痰液嗜酸粒细胞和FeNO检查有助于选择*治疗方案。可通过变应原皮试或血清特异性LgE测定证实哮喘患者变态反应状态,以帮助了解导致个体哮喘发生和加重的危险因素,也可帮助确定特异性免疫治疗方案[8]。非侵袭性气道炎症标记物的测定目前愈来愈受到重视,其在哮喘诊断中的地位愈睐愈高。评价与哮喘相关的气道炎症可进行自然产生的或以高渗盐水诱导的痰嗜酸粒细胞测定[9]。血清中嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)对呼吸道上皮有毒性,对哮喘的诊断及病情监测有意义;痰中ECP水平高低与气道炎症相关。痰中髓过氧化物(MPO)检测对研究不典型哮喘尤其重要。纤维支气管镜气道粘膜活检*能反应气道炎症情况[10],但临床应用受到限制。2哮喘的治疗气道炎症几乎是所有类型哮喘的共同特征,也是临床症状和气道高反应性的基础。气道炎症存在于哮喘的所有阶段。虽然哮喘目前不能根治,但以抑制炎症为主的规范治疗能够控制哮喘的临床症状。哮喘的治疗必须明确以下几点:(1)哮喘是一种慢性气道炎症,抗炎治疗非常重要;(2)尽管多数人无法根治,但可有效控制;(3)哮喘反复发作和死亡的原因是误诊、漏诊和治疗不当;(4)设定分级治疗方案,用*少的药物达到哮喘完全控制。哮喘的控制目标:(1)尽快控制哮喘症状致*轻,乃至无任何症状,包括夜间无症状;(2)使哮喘发作次数*少,甚至不发作;(3)使β2-受体激动剂用量减至*小,乃至不用;(4)所用药物副作用*小,乃至没有;(5)活动不受任何限制,和正常人一样生活、工作和学习。2.1哮喘的药物治疗2.1.1糖皮质激素(GCS)糖皮质激素是*有效的控制气道炎症的药物,给药途径包括:吸入、口服和静脉应用等。(1)吸入给药:吸入为*途径。吸入治疗具有高度安全性,可有效控制哮喘,吸入性糖皮质激素不论赵学琴等:支气管哮喘诊治进展75--是对成人还是儿童哮喘患者均作为*线治疗药物[11]。吸入激素的局部抗炎作用强,通过吸气过程给药,药物直接作用于呼吸道,所用药物剂量小,通过消化呼吸道进入血液后药物的大部分被肝脏灭活,因此全身不良反应较少。气雾剂给药:临床上常用的吸入激素二丙酸倍氯米松、布地耐德、丙酸氟替卡松、环索耐德4种,一般而言,使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便,吸入下呼吸道的药物量较多;溶液给药:布地耐德溶液经压缩空气为动力的射流装置雾化吸入,对患者吸气配合的要求不高,起效快,适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗。吸入激素是长期治疗哮喘的*药物。国际上*每天吸入激素剂量见表1。(2)口服给药:适用于轻中度哮喘发作、慢性持续哮喘大剂量吸入激素联合治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗的序贯治疗。一般使用半衰期较短的药物(如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等)。泼尼松剂量30mg/d~50mg/d,5d~10d。泼尼松的维持剂量*每天≤10mg。(3)静脉给药:严重急性发作时,应静脉及时给予琥珀酸氢化可的松(400mg/d~1000mg/d)或甲泼尼龙(80mg/d~160mg/d)。无激素依赖倾向的患者可在短期(3d~5d)内停药;有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐渐减少激素用量。2.1.2β2受体激动剂β2受体激动剂分短效(维持4h~6h)和长效(维持12h)2种,后者又分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(30min起效)2种,见表2。(1)短效的β2受体激动剂(SABA)吸入给药:可供吸入的短效的β2受体激动剂(SABA)包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强,通常在数分钟内起效,疗效可维持数小时,是缓解轻至中度急性哮喘症状的*药物,也可用于运动性哮喘。如每次吸入100ug~200ug沙丁胺醇或250ug~500ug特布他林,必要时20min重复1次。口服给药:通常服用短效的β2受体激动剂后15min~30min起效,疗效维持4h~6h。使用虽方便,但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入明显,长效的β2受体激动剂平喘作用维持时间可达24h,可减少用药次数,适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节,表现为临床耐药现象,故应予避免。注射给药:虽然平喘作用较为迅速,但因全身不良反应的发生率较高,国内较少应用。贴剂给药:为透皮吸收剂型。现有产品有妥洛特罗,分为0.5mg、1mg、2mg3种剂量,由于采用结晶存储系统来控制药物释放,药物经过皮肤吸收,因此可以减轻全身不良反应,每天只需贴敷1次可维持24h。对预防晨降有效,使用方法简单。(2)长效的β2受体激动剂(LABA)此类药物舒张支气管平滑肌的作用12h以上,目前在我国临床使用的吸入型LABA有2种,沙美特罗:经气雾剂或碟剂装置给药,给药后30min起效,平喘作用维持12h以上。*剂量50ug,每天2次吸入。福莫特罗:经吸入装置给药,给药后3min~5min起效,平喘作用维持8h~12h以上,平喘作用有剂量依赖性,*剂量4.5ug~9.0ug,每天2次吸入。吸入LABA适用于哮喘的预防和治疗。福莫特罗因起效快可按需用于哮喘急性发作时的治疗。近年来*联合吸入激素和LABA治疗哮喘,这两者具有协同作用,可获得相当于或优于应用加倍剂量吸入激素时的疗效,并可增加患者的依从性、减少较大剂量激素引起的不良反应,尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗。不*长期单独应用LABA,应该在医生指导下与激素联合使用。2.1.3茶碱类药物具有舒张支气管平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。据资料显示低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。目前常用的药物有:茶碱、氨茶碱、双羟丙茶碱及多索茶碱等。有口服和静脉两种剂型。口服包括氨茶碱和控(缓)释型茶碱。用于轻至中度哮喘发作治疗。静脉应用有氨茶碱和多索茶碱,多索茶碱与氨茶碱作用相似,但副作用较轻,双羟丙茶碱的作用较弱,但不良反应较少。茶碱是非选择性的磷酸二酯酶抑制剂,但其“治疗窗窄”和毒副作用限制了其在临床的应表1常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系药物低剂量(ug)中剂量(ug)高剂量(ug)二丙酸倍氯米松200-500>500-1000>1000-2000布地耐德200-400>400-800>800-1600丙酸氟替卡松100-250>250-500>1000-2000环索耐德80-160>160-320>320-1280表2β2受体激动剂的分类起效时间作用维持时间非诺特罗吸入剂沙丁胺醇口服剂特布他林口服剂长效福莫特罗吸入剂短效沙丁胺醇吸入剂布地耐德吸入剂慢效沙美特罗吸入剂速效76—
  
  2期2009用,其毒副作用产生目前认为与它非特异性抑制了磷酸二酯酶(PED)的同工酶有关。故近年来人们对研究和开发选择性PED同工酶抑制剂及其临床应用方面取得突破性进展。现已合成了绝大多数PED同工酶的抑制剂,与哮喘有关的是选择PDE4、PDE3/PDE4和PDE3抑制剂。已证明其有扩张支气管、抗炎和抗过敏作用,且对气道组织细胞选择性强,心血管等副作用小。目前第二代PDE4抑制剂已研发出来SB207499、CDP840、RP73401,其具有更有效的抗炎作用[12]。现在前二者已用于临床试验中,证实CDP840耐受性好,受试者无恶心、呕吐。这些早期临床结果为哮喘的治疗带来新的希望。2.1.4抗胆碱药物吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品等,其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,但长期使用不易产生耐药,对老年人的疗效不低于年轻人。本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经pMDI吸入溴化异丙托品气雾剂,常用剂量为20ug~40ug,每天3次~4次;经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50ug~125ug,每日3次~4次。溴化泰乌托品是新近上市的长效抗胆碱药物,对M1和M3受体具有选择性抑制作用,仅需每天1次吸入给药。目前为止尚未证明此类药物对哮喘长期管理方面有显著作用。2.1.5白三烯调节剂白三烯是引起气道痉挛、气道变应性的炎症介质,在哮喘的发病中起关键作用,目前临床上应用的主要是白三烯受体拮抗剂,包括半胱氨酸白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂。它能改善轻、中度患者肺功能,显著降低日间及夜间哮喘患者的哮喘症状,减少夜间憋醒次数,它具有抗炎和扩张支气管的双重作用,适用于严重哮喘,并可用于阿司匹林哮喘、剧烈运动哮喘和过敏性鼻炎的伴随症状等。本品服用方便,使用较为安全,它可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘恶化,但其作用不如吸入激素,也不能取代激素。白三烯受体拮抗剂扎鲁斯特20mg,每天2次;孟鲁斯特10mg每日1次;异丁司特10mg每天2次;5-脂氧化酶抑制剂zileuton可引起肝损害,需监测肝功能。2.1.6色甘酸钠类此类药物可以稳定肥大细胞的细胞膜,抑制炎症细胞活化,降低气道高反应性,对儿童哮喘较成人效果为好,也可用于过敏性哮喘预防治疗。近年来其阻断肿胀依赖性氯离子通道的作用较为重视,近20年来耐多罗米钠的抗炎作用较色甘酸钠强,对轻中度哮喘有效,不良反应较少,有取而代之的倾向。2.1.7其他治疗哮喘的药物(1)抗组胺药物:第二代抗组胺药物如酮替芬、氯雷他丁、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等高效和选择性强的H1受体拮抗剂,具有抗变态反应作用,可作为哮喘治疗的辅助用药。可用于伴有过敏性鼻炎的哮喘患者的治疗。这类药物主要副作用是嗜睡,成人较明显,儿童较少见,所以对儿童哮喘疗效较成人为好,阿司咪唑和特非那丁可引起严重心血管不良反应,应谨慎使用。有研究表明,氯雷他丁和孟鲁斯特联合治疗2周,其在增加FEV1、PEER,提高哮喘症状评分,较少β2受体激动剂的用量,提高患者综合评分方面较单独使用更好。(2)非经典药物:近年来,在非经典药物用于治疗哮喘急性发作取得了满意效果[13]。如局麻药物(常用利多卡因雾化吸入)、利尿剂(常用速尿雾化吸入,全身应用无效),钙离子节抗剂(包括镁离子制剂:硫酸镁、潘南金及硝酸吡啶、异搏定)、阿片受体拮抗剂(纳络酮)、抗凝血药(肝素吸入)、维生素类(大剂量维生素C静点、大剂量维生素E口服、维生素K3雾化吸入)、果糖二磷酸钠、金纳大环内酯类抗生素(长期小剂量口服红霉素)等。(3)可能减少口服激素剂量的药物:包括口服免疫调节剂(甲氨蝶呤、环胞素、金制剂等)、某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等,其疗效有待进一步研究。(4)中医中药:中医认为哮喘的发生是由于宿痰内伏于肺,以致痰阻气道,肺失肃降,气道挛急,属本虚标实之症。采用辩证施治,有助于哮喘症状的控制。有必要对临床疗效较为确切的中(成)药物或方剂开展多中心随机双盲的临床研究。2.2其它治疗2.2.1免疫治疗哮喘的免疫治疗包括:特异性免疫疗法(SIT)、抗IgE治疗、卡介苗(BCG)、IL-4和IL-5抑制剂、神经激肽受体拮抗剂等。特异性免疫疗法又称脱敏疗法、减敏疗法。(1)目前*常见的SIT是应用特异性变态反应疫苗进行脱敏治疗,它是目前临床上*针对支气管哮喘的病因进行治疗的方法,主要用于过敏性哮喘及过敏性鼻炎等过敏性疾病的治疗,此种治疗途径有皮下注射、舌下含服、口服、滴鼻、透皮等给药途径,其应在严格的环境控制和药物治疗(包括吸入激素)情况下进行;(2)Th1/Th2平衡失调、Th2细胞活化亢进,是哮喘发病的重要基础,卡介苗有很强的非特异性免疫刺激作用,可诱导INF-r产生和Th1保护性免疫反应,对抑制变应性哮喘的气道炎症、气道高反应性及IgE的合成有一定意义。目前BCG应用的主要受到疫苗的活性、情况、剂量、应用途径、副作用等方面的影响,但通过BCG来调节机体免疫和Th1/Th2平衡,给哮喘防治提供新的方向;(3)Th2细胞产生一组细胞因子,主要是IL-4和IL-5,二者在哮喘的发生发展中起重要作用,因此其抑制剂可作为治疗哮喘可行性药物;(4)过敏性哮喘的主要发病机制之一是IgE介导的I型变态反应。现已证明血清中IgE水平与哮喘持续状态存在因果关系。目前已研制出能够不与受体结合型IgE结合的无过敏原性抗IgE单克隆抗体等,避免了应用抗IgE抗体治疗反而激发过敏反应的弊端,但抗IgE治疗因价格昂贵而受到限制;(5)哮喘时气道感觉神经通过轴突反射释放神经肽,包括神经激肽p物质、降钙素基因相关肽等,可使气道平滑肌收缩,采用其抑制剂可对高渗盐水和运动引起的哮喘有预防作用;(6)其他:增强Th1反应、抑制Th2反应、调节Th1/Th2平衡为目前防治哮喘的新热点。2.2.2基因治疗哮喘是一种具有明显家族聚集倾向的多基因遗传病。从基因水平筛选的哮喘易感人群,早期纠正哮喘患者的基因异常及免疫功能缺陷,哮喘的基因治疗包括:基因置换、基因修整、基因修饰、基因灭火的方法。纠正药物有DNA疫苗、抗哮喘基因药物。Hogan等用IL212基因转染小鼠气道粘膜,发现Th2细胞因子明显受抑制。气道反应性明显降低。Wirghton等研究表明,内皮细胞转染上12KB基因后,脂多糖刺激所致内皮细胞激活明显受抑制,VCAM21、IL21、IL26、IL28等的合成明显减少,表明了其治疗哮喘的作用。随着基因的克隆化、重组DNA技术、基因转移和基因表达技术的发展,基因疗法将成为哮喘所有方法中前景*为乐观的一种治疗方法[14]。2.2.3支气管热成型(BT)治疗支气管热成型疗法就是应用通过射频消融技术将气管镜导入控制探头,通过加温减少气道平滑肌的量以改善哮喘的症状的一种新兴治疗技术。Miller等前瞻性研究中*将BT用于哮喘患者,结果显示接受治疗的8例患者对BT操作过程耐受良好,无临床不良反应[14],Lavioltte等的研究表明对于中重度持续性哮喘患者,BT的介入治疗比单纯应用吸入激素联合长效β2受体激动剂、单独吸入皮质激素后仍能维持哮喘的控制[15]。近几年这种治疗技术快速发展,这种技术的引入,将有可能打破哮喘治疗中传统单独用药控制的局面。2.2.4心理治疗哮喘是一种身心疾病,除常规治疗外应注意对哮喘患者的心理疏导,防止情绪波动诱发或加重哮喘。近年来,哮喘和遗传性过敏症日渐增多,这暗示和饮食上的改变有关。反过来,也可研究食物疗法能否影响哮喘的控制。有实验证明,食物疗法可以是一项有效措施。Buteyko呼吸锻炼技术可使症状减轻,但肺功能无明显改善。在正常通气的阈值下降时,无创通气在特殊监护下,也可尝试用于哮喘重症特别护理[16]。